近日，国家糖工程技术研究中心迟连利教授在低分子肝素治疗糖尿病肾病的分子机制方面取得研究进展，以“Low molecular weight heparin promotes the PPAR pathway by protecting the glycocalyx of cells to delay the progression of diabetic nephropathy”为题，在Journal of Biological Chemistry发表了最新研究成果（DOI：10.1016/j.jbc.2024.107493）。

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要微血管并发症，不仅会导致终末期肾病，还导致心血管不良事件增加，是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。糖尿病肾病的发病机制涉及多种途径，且各种途径之间互有重叠，目前DN的确切致病机制仍未完全清楚，导致DN缺乏理想的治疗方法。因此，加快开发新型疗法对于改善当前状况至关重要。研究表明，肝素类药物对DN有一定的治疗效果，但是所涉及的结构基础及细胞和分子机制尚不清楚，需要进一步挖掘和阐明。

针对以上问题，本研究利用蛋白组学和多种分子生物学手段深度研究了低分子肝对DN治疗的作用途径和分子机制。该研究结果揭示了低分子肝素可以通过保护细胞糖萼促进PPAR通路的激活来延缓糖尿病肾病进展的新机制，即低分子肝素可以保护高糖环境下肾小管上皮细胞糖萼中硫酸乙酰肝素不被高表达的乙酰肝素酶降解，促进由硫酸乙酰肝素参与介导的肾小管上皮细胞对FABP1的内吞，而胞内FABP1水平的变化可调节PPAR信号通路的激活水平，进而达到延缓DN进展的作用。此外，本研究还利用族群测序策略及分子对接技术首次明确了FABP1和肝素/硫酸乙酰肝素相互作用的分子机制。综上，本研究为进一步了解DN的发病机制及新疗法的开发提供理论指导。

山东大学国家糖工程技术研究中心博士研究生张彬为该论文的第一作者，迟连利教授及其合作者齐鲁医院张群业教授为共同通讯作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。该项研究获得了国家重点研发计划（2021YFC2103100）和国家药品监督管理局糖药物质量研究与评价重点实验室开放项目基金（2023QRECM02）的资助。

迟连利教授研究团队长期围绕“多糖活性序列解析及其与蛋白互作分子机制研究”取得了系列进展，包括开发了用于功能糖链序列解析的族群测序技术（Analytical Chemistry，2022）；开发了基于质谱数据的硫酸乙酰肝素类寡糖组分定量软件MsPHep（Journal of Chromatography A，2023）；揭示了硫酸乙酰肝素及其结合蛋白在动脉粥样硬化中的功能及机制（Carbohydrate Polymers，2024）；阐明了肝素对帕金森病的重要治疗靶点COMT 的抑制作用及构效关系（Carbohydrate Polymers，2024）等。这一系列工作为疾病中多糖作用靶点的挖掘及功能糖链的解析提供了理论指导及技术支撑。

图、文/张彬