近日，国家糖工程技术研究中心高健课题组在细菌稀有寡糖抗原合成方面取得研究进展，实现了铜绿假单胞菌ATCC 27577、O10和O19血清型脂多糖O-抗原四糖和三糖重复单元的全合成，研究成果以“Total synthesis of the repeating units of highly functionalized O‑antigens of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27577, O10, and O19”为题发表于JACS Au （DOI: 10.1021/jacsau.4c00321）。

    目标分子结构中含有多类型稀有氨基糖（L-GalNAcA、D-QuiNAc和D-Bac等）、复杂1,2-cis-糖苷键以及一系列不同官能团，因此其合成具有一定挑战性。采用正交性保护与脱保护策略促进位置选择性糖基化偶联和各类官能团的引入，通过线性糖基化策略以高收率、较高至单一的立体选择性实现了所有糖苷键的高效构建，此外，基于先糖苷化偶联后氧化的策略顺利引入糖醛酸结构。合成分子还原端均安装含有自由氨基的连接臂，可进行位置选择性修饰以开展后续生物学研究。

    高健课题组一直专注于复杂糖类分子合成和新型抗菌糖疫苗等方面的研究，此前，该研究团队实现了海洋创伤弧菌MO6-24和BO62316血清型荚膜四糖重复片段的首次全合成（JACS Au, 2022, 2, 97-108.）。在该工作中，实现了D-GalNAcA、L-QuiNAc、D-FucNAc和L-RhaNAc等稀有氨基糖1,2-cis-糖苷键的高立体选择性构建，以3,4-O位糖基取代的D-GalN3分枝三糖为供体，通过[3+1]糖苷化偶联组建四糖骨架，并对传统的TEMPO/BAIB氧化方法进行优化，将其成功应用于目标寡糖中D-GalNAcA糖醛酸结构的氧化制备。将合成的创伤弧菌四糖抗原与CRM197蛋白偶联，制备的糖蛋白缀合物均可诱导小鼠产生针对糖抗原的T细胞依赖性免疫反应。

    铜绿假单胞菌作为ESKAPE病原体之一，可引起一系列急慢性感染。海洋创伤弧菌作为引发人类感染的三大弧菌之一，其感染具有发病急、病症发展快和死亡率高等特点。研发安全有效的疫苗是防治上述细菌感染的理想措施，基于合成糖抗原开展糖缀合物疫苗研究是一种有效的疫苗研发新兴策略。上述工作可以为多种细菌的稀有寡糖抗原库的构建提供合成方法学依据，进而促进新型抗菌糖缀合物疫苗研究。

    国家糖工程技术研究中心硕士研究生杨潇雨、赵庆鹏和博士研究生张晗为上述论文的共同第一作者或第一作者，高健教授为论文通讯作者，山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。上述研究工作得到了国家自然科学基金和山东大学青年学者未来计划等项目的支持。